Менструальный цикл и бесплодие

Динамика гормонов

За первый день цикла принимают первый день менструации. Фолликулярная фаза длится с первого дня менструации до преовуляторного выброса ЛГ. Примерно через 36-38 ч после выброса Л Г происходит овуляция. Как отмечалось выше, во время развития фолликула концентрация эстрадиола возрастает, что приводит к снижению уровня ФСГ во второй половине фолликулярной фазы. Напротив, между уровнем эстрадиола и продукцией Л Г существует положительная обратная связь, что и определяет выброс ЛГ в середине цикла. В клинике о нормальном преовуляторном развитии фолликула свидетельствует концентрация эстрадиола в сыворотке 250 пг/мл. Когда при овуляции яйцеклетка покидает граафов фолликул, остальная его часть превращается в желтое тело, которое продуцирует прогестерон, эстрадиол и 17агидроксипрогестерон. Продукция этих гормонов стимулируется ЛГ и хорионическим гонадотропином. Прогестерон вместе с эстрадиолом по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию гонадотропинов, и поэтому их уровень в сыворотке к концу лютеиновой фазы постепенно снижается.

ЛГ секретируется импульсами; интервалы между пиками во время фолликулярной фазы составляют 60-90 мин. К середине цикла амплитуда и частота этих пиков постепенно возрастают. После овуляции интервалы между пиками увеличиваются до 100-300 мин, однако их амплитуда продолжает возрастать. Импульсная секреция ЛГ определяется импульсным выделением ГнРГ. Такая прерывистость поступления гормонов в кровь — важнейший фактор терапии бесплодия.

Лютеиновая фаза

Прогестерон, секретируемый после овуляции, оказывает термогенное влияние на гипоталамус. Поэтому динамика температуры (карта базальной температуры тела) позволяет получить первое представление о качестве цикла. Повышение утренней температуры обычно наблюдается тогда, когда уровень прогестерона превысит 3 нг/мл. При нормальной функции желтого тела содержание прогестерона достигает большего уровня, и поэтому нормальная гипертермическая фаза температурной кривой не обязательно говорит о нормальном функционировании желтого тела. С другой стороны, у некоторых женщин продукция термогенного прегненЗос-ол-20-она не вызывает повышения базальной температуры, и поэтому отсутствие гипертермической фазы не всегда означает ановуляцию. После появления методов УЗИ развития фолликулов и овуляции график базальной температуры тела потерял свое значение в качестве основного диагностического теста.

График базальной температуры тела нельзя использовать для определения оптимального времени инсеминации или половых контактов, поскольку соответствующий уровень прогестерона достигается через 1-2 дня после овуляции. На основании кривой базальной температуры можно судить лишь о колебаниях овуляции, оказывает термогенное влияние на гипоталамус.

Вторая фаза цикла — лютеиновая — относительно постоянна и у большинства женщин длится 13-14 дней. Однако продолжительность первой половины менструального цикла широко варьирует, так что при постоянной лютеиновой фазе нормальным может быть и 21-дневный, и 35-дневныи цикл.

Овуляция

Середина менструального цикла — овуляция, и именно она служит главным критерием качества цикла. Вслед за овуляцией происходят циклические изменения в шейке матки и эндометрии. Изменения шеечной слизи имеют важнейшее значение для транспорта сперматозоидов.

Изменения шейки матки и продукции шеечной слизи

Шеечный канал — вход в полость матки. Он состоит из системы складок и щелей, называемых шеечными криптами или эндоцервикальными железами. Крипты содержат секреторные и реснитчатые эпителиальные клетки в соотношении 10 :1. Секреторные клетки продуцируют шеечную слизь и располагаются преимущественно в верхней части шейки, близко к матке. Секреторная активность шеечного эпителия претерпевает циклические изменения, отражающие стадии менструального цикла. Важными показателями служат: ширина наружного отверстия шеечного канала, количество слизи, ее эластичность и феномен арборизации при высыхании. Количество эстрогенов, необходимое для стимуляции секреции шеечной слизи, у разных женщин и у одной и той же в разных циклах различно. Местная инфекция, а также хирургические вмешательства на шейке матки меняют характер секреции слизи. В одних случаях шеечная слизь начинает выделяться за несколько дней до овуляции, в других — оптимальная секреция происходит лишь за несколько часов до выброса ЛГ. Это необходимо иметь в виду при исследовании взаимодействия сперматозоидов со слизью. 0 состоянии шейки можно судить по индексу Инслера. Методика исследования шеечной слизи описана в руководстве ВОЗ.

Шейка матки и шеечная слизь защищают сперматозоиды от кислой среды влагалища, обеспечивая возможность дальнейшего перемещения этих клеток. Шейка содержит богатый энергией субстрат для сперматозоидов, способствует их транспорту из влагалища в полость матки, создает для них резервуар в криптах, а также служит фильтром, задерживающим аномальные сперматозоиды.

Эндометрий

Циклические изменения эндометрия, как и шеечных факторов, отражают циклическую функцию яичников и имеют важнейшее значение для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В фолликулярную фазу эндометрий утолщается. Маточные железы растягиваются и удлиняются. Эти пролиферативные процессы и определяют название первой половины менструального цикла. После овуляции в эндометрии возрастает количество кровеносных сосудов, развивается отек, а железы эндометрия становятся извитыми и начинают секретировать прозрачную жидкость. Поэтому эта фаза цикла и называется секреторной или лютеиновой.

Если беременность не наступает, желтое тело регрессирует; гормональная стимуляция эндометрия ослабевает, и он истончается. Это сопровождается скручиванием артерий, появлением очагов некроза и кровоизлияний, которые в конце концов сливаются и приводят к менструальному кровотечению. Причина некроза остается не совсем ясной. Так как эндометрий и менструальная кровь содержат большое количество простагландинов, а инфузия простагландина Ulha вызывает некроз эндометрия, не исключено, что сокращение сосудов связано именно с секрецией простагландинов.

Менструальная кровь на 75% состоит из артериальной крови, содержащей некротизированные клетки эндометрия, простагландины и относительно большое количество фибринолизина. Поэтому менструальная кровь не свертывается. Менструальное кровотечение продолжается обычно 3-5 дней, но нормой можно считать и продолжительность менструаций от 1 до 8 дней, если только не произошло внезапного изменения этого периода. В среднем женщина за цикл теряет примерно 30 мл крови. Это количество может быть и меньшим ("мазня"), и большим (до 80 мл). Если кровопотеря превышает 80 мл, следует предположить патологию. После менструации из оставшихся клеток базального слоя эндометрия вновь начинается его пролиферация.

Влагалищный эпителий

Как и эндометрий, влагалищный эпителий под влиянием секретируемых эстрогенов претерпевает циклические изменения. Хотя его изменения отражают фазы цикла, но они сильно варьируют, и поэтому цитологический анализ влагалищного эпителия не позволяет четко определить эти фазы.

Диагностические исследования цикла

Оценка женского цикла требует выяснения характера созревания фолликула и овуляции, качества желтого тела, а также физиологической динамики состояния эндометрия, обеспечивающего возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Необходимо иметь в виду, что все эти показатели лишь косвенно отражают динамику цикла.

Ультразвуковое исследование

Хотя график базальной температуры тела и концентрация гормонов в сыворотке, моче и слюне позволяют косвенно судить об овуляции и созревании фолликула, прямую информацию об этих процессах дает лишь УЗИ. Таким образом, УЗИ — основной и незаменимый способ выяснения роли женского фактора при бесплодии.

Ранее применявшееся трансабдоминальное УЗИ уступило свое место вагинальному исследованию. Большое преимущество такого подхода заключается в том, что он не требует заполнения мочевого пузыря для создания "акустического окна" и визуализации матки и яичников. Вагинальный датчик располагается близко к тазовым структурам, что позволяет использовать высокую частоту ультразвука, обеспечивающую лучшее разрешение. Кроме классического УЗИ, можно применить допплеровскую сонографию, получая при этом дополнительные сведения о кровотоке. Повреждение тканей энергией ультразвуковых волн при таких исследованиях не отмечалась ни разу. Отрицательные эффекты, наблюдавшиеся в экспериментах на животных, возникают при гораздо более интенсивных воздействиях, чем при клинических УЗИ.

Яичник при УЗИ имеет форму повернутого эллип-соида с объемом менее 6 мл. Патологические изменения в нем выявляются довольно легко. Важным признаком патологии служит поликистоз яичников (ПКЯ), патофизиология которого рассматривается ниже. В типичных случаях вдоль оси увеличенного яичника видны небольшие расположенные цепочкой фолликулы (до 1 см), окруженные увеличенной стромой. Кроме ПКЯ, УЗИ позволяет иногда обнаружить эндометриоз и другие кистозные изменения яичников. Часто удается выявить такие изменения маточных труб, как сактосальпинкс, при котором периферическая обструкция трубы приводит к ее растяжению трубной жидкостью. В таких случаях желающей забеременеть женщине перед ЭКО может помочь сальпинг-эктомия. Наибольшее преимущество УЗИ заключается в том, что оно позволяет оценить рост фолликулов в ходе нормального и стимулированного цикла. Кроме того, это исследование позволяет получить представление о состоянии эндометрия, не прибегая к инвазивным методам исследования.

Оценка состояния эндометрия

При УЗИ эндометрий в пролиферативной фазе выглядит относительно тонким и эхо-гомогенным слоем. В поздней пролиферативной фазе его толщина увеличивается, и передне-задний диаметр слоя достигает примерно 5 мм. Отек стромы часто сопровождается увеличением эхо-плотности краев маточной полости, так что перед овуляцией эндометрий приобретает многослойный вид. В лютеиновой фазе толщина эндометрия колеблется от 7 до 9 мм. 

 

Оценка состояния яичников

В оптимальных случаях УЗИ позволяет идентифицировать структуры яичника размером около 2 мм. Уже на пятый день цикла среди примордиальных фолликулов можно выделить доминантный. Между 8 и 12 днями диаметр доминантного фолликула составляет 14 мм. В течение последних 4-5 дней перед овуляцией он увеличивается на 2-3 мм в сутки и достигает 16-28 мм. Одно только изменение размеров фолликула, выявляемое при УЗИ, не позволяет предсказать время овуляции. Поэтому УЗИ всегда следует сочетать с определением уровней эстрадиола и ЛГ в преовуляторной фазе. Результаты УЗИ предсказывают выброс ЛГ столь же неточно, что и день цикла. Тем не менее учет результатов трансвагинального УЗИ в сочетании с эндокринными сдвигами вдвое увеличивает вероятность беременности при использовании методов ЭКО.

После овуляторного выброса ЛГ ткань теки все более васкуляризуется, и слой гранулезы отделяется от клеток теки, что можно увидеть при УЗИ приблизительно за 24 ч до начала овуляции. Обычно это сопровождается дискретным повышением уровня прогестерона в плазме. Кроме того, примерно в 20% крупных фолликулов (более 18 мм) удается различить яйценосный бугорок. Учет результатов цветовой допплеровской эхографии, отражающих кровоснабжение фолликула, позволяет более точно оценить качество яйцеклетки и повысить вероятность зачатия.

Примерно в 25% случаев при УЗИ после овуляции в слепом мешке обнаруживается жидкость. Превращение фолликула в желтое тело сопровождается сморщиванием капсулы и увеличением эхо-плотности. Иногда желтое тело становится настолько плотным, что при УЗИ не выявляется.

Синдром лютеинизации нелопнувшего фолликула (ЛНФ)

Бесплодие часто обусловлено отсутствием овуляции вследствие нарушения созревания фолликулов. Нередко это удается обнаружить только с помощью УЗИ, так как другие показатели овуляции остаются нормальными. Типичным проявлением такого нарушения является синдром ЛНФ, впервые описанный в 1967 г. Несмотря на нормальный гормональный профиль, разрыва фолликула не происходит. Считается, что это имеет место примерно в 5% нормальных циклов. Значение данного синдрома ЛНФ в качестве причины бесплодия остается недоказанным, поскольку он не означает хронической ановуляции. При синдроме ЛНФ УЗИ через 36 ч после выброса ЛГ обнаруживает сохранивший размеры кистозный фолликул.

Менструальный цикл может быть ановуляторным даже при сохранении нормального срока менструации. Однако ановуляторные циклы характеризуются низким уровнем прогестерона и меньшим подъемом уровня эстрадиола в лютеиновой фазе, поэтому определение концентраций прогестерона и эстрадиола во второй половине менструального цикла дает важные сведения об овуляции. Исключение, естественно, составляет вышеупомянутый синдром ЛНФ.

УЗИ позволяет оценить не только рост фолликула и развитие желтого тела, но и состояние эндометрия в лютеиновой фазе, учёные, сопоставляя толщину эндометрия с гормональными показателями, пришли к выводу, что при толщине эндометрия менее 10 мм целесообразно вводить гормоны, чтобы обеспечить оптимальные условия для имплантации бластоцисты. В проспективном когортном исследовании 1186 женщин, обратившихся по поводу бесплодия, не удалось обнаружить корреляции между толщиной эндометрия и вероятностью беременности при ЭКО или ИКСИ. При внутриматочной инсеминации эта вероятность оказалась выше у женщин с большей толщиной эндометрия.

Биопсия эндометрия

Большинство гинекологов считают гистологическое исследование биоптатов эндометрия основным методом оценки качества лютеиновой фазы. Классический подход предполагает проведение биопсии тотчас перед началом менструации. В амбулаторных условиях путем выскабливания берут полоску ткани на 27 или 28 день, а при более длительном менструальном цикле — за 1-2 дня до начала менструации. Биоптат должен содержать все слои эндометрия вплоть до миометрия, так как важно оценить состояние не только функционального, но и базального слоя. Биопсия требует точного знания даты следующей менструации, которую определяют, исходя из 28-дневной продолжительности цикла. В норме гистологическая картина биоптата не должна отставать от дня цикла более чем на двое суток. В противном случае диагностируют неадекватность лютеиновой фазы. У некоторых женщин дефект развития эндометрия обнаруживается в более ранние сроки лютеиновой фазы, а ближе к началу следующего менструального кровотечения гистология биоптата нормализуется. Таким образом, диагностическое значение может иметь биопсия и на более ранней стадии лютеиновой фазы цикла, поскольку для бластоцисты важно состояние эндометрия на 20-24 дни цикла. Особое внимание нужно обращать на синхронность развития эндометриальных желез и стромы.

Уровни прогестерона и оценка качества лютеиновой фазы

Биопсия эндометрия — стандартный метод оценки качества лютеиновой фазы в клинике. Однако изза инвазивности этого метода вместо него обычно используют определение уровней прогестерона и эстрадиола в лютеиновую фазу цикла. Поскольку прогестерон секретируется импульсами, результаты его определения оказываются непостоянными. Но если при однократном определении в середине лютеиновой фазы уровень прогестерона в сыворотке оказывается ниже 10 нг/мл (31,8 нмоль/л) или суммарный его уровень при трехкратном определении — ниже 30 нг/мл (95,4 нмоль/л), то это лучше коррелирует с его интегральной концентрацией, чем график базальной температуры тела, длительность самой фазы или диаметр преовуляторного фолликула. Согласно некоторым данным, уровень прогестерона в сыворотке характеризует качество лютеиновой фазы даже точнее, чем гистология эндометрия.

Прогестерон — основной гормон желтого тела. Он крайне важен для имплантации бластоцисты и сохранения беременности на ранней ее стадии. Удаление желтого тела на седьмой неделе беременности приводит к выкидышу. Если желтое тело удалить на девятой неделе, то наблюдается лишь временное падение уровня прогестерона в сыворотке, а беременность продолжает развиваться. Она сохраняется и тогда, если падение содержания прогестерона на седьмой неделе компенсировать его экзогенным введением.

У женщин с яичниковой недостаточностью беременность после переноса донорской яйцеклетки удается сохранить путем введения им прогестерона в течение первой недели. Достаточно поддерживать его содержание в сыворотке на уровне 20 нг/мл, что достигается при приеме 50 мг гормона в сутки. В норме суточная продукция прогестерона в лютеиновую фазу составляет примерно 25 мг. Его уровень в середине лютеиновой фазы естественного цикла ниже 3,1 нг/мл свидетельствует об ановуляции. В случае зачатия средняя концентрация прогестерона в цикле равна 17,8 нг/мл, хотя в отдельных случаях зачатие происходит и при гораздо более низких его концентрациях — около 3,8 нг/мл. Функция желтого тела считается нормальной, если уровень прогестерона через 8 дней после овуляции превышает 10 нг/мл.

Анализ колебаний уровня прогестерона на протяжении суток показывает, что примерно треть всех показателей, получаемых при определении этого уровня, лежит ниже 10 нг/мл, даже в случае нормальной лютеиновой фазы. Определение прогестерона вместе с эстрадиолом на восьмой день после овуляции имеет диагностическое значение, позволяя получить первое впечатление о зрелости фолликула. С указанной выше точностью можно установить, произошла ли овуляция. Чтобы убедиться в постоянной неадекватности лютеиновой фазы, необходимо оценить несколько менструальных циклов, и прежде чем начинать лечение, выяснить причину нарушения созревания фолликулов.